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流感病毒疫苗的研制和發展

 

 

 

去年三月開始以墨西哥為源頭爆發流行的H1N1流感已經在全球肆虐了九個多月。醫學界及普羅大眾對牠也有逐漸有了比較清楚的認識。這個被世界衛生 組織(世衛WHO)抬升至史無前例的六級警戒令的傳染病,其流行所做成的病人死亡率並不比尋常的季節性流感明顯增高。但可以肯定的是,全球大部分人,除了 50-65歲以上的年齡組外的人都對牠沒有免疫力。對中青年,尤其是少年人及感染時同時患有其他較嚴重疾病者,危害較大;對一些免疫系統異常的青少年,往 往引起出乎意料的快速致死性損害。牠會引起某些青少年併發細菌性肺炎、心肌炎或腦炎而成為致死之主要原因。據目前統計,最近的流感病人,幾乎 90-100%是H1N1流感感染。所以現在世衛已不要求各國再上報確診例數,而只上報重症及死亡人數。至今,此病已造成全球上萬人死亡,但與十九世紀所 爆發的那次西班牙豬流感引起的三千萬人死之相比,只是小巫見大巫。

 

 

鑑 於此病的強傳染力及大部份人對其無免疫力,專家們估計今冬春還會有更多波流行潮,直到大部人對其有免疫力後,牠才能被抑制住。如何促使全球絕大部份人快速 對其有抵抗力呢?我們不能消極地讓牠自然傳播流行直到自然停止。最積極的辦法是讓大部份人,或至少三分之一至二分之一的人接受對該流感特製的疫苗注射。抗 流感藥物只能在病患頭1-3天起抑制病毒的作用,減輕病情及死亡率。普遍預防性服藥,既不經濟也不能提高全體人群的免疫力。世界各國與加拿大藥廠用世衛提 供的造成本次流行的原始H1N1病毒株,陸續制備了大量流感病毒疫苗,從去年九月起,逐漸提供給基層醫藥衛生機構實施預防注射。這是一種新的疫苗,從病毒 分離制備到各國使用時間短又倉促,因此人們對牠的理解認識不多,所以本文重點討論和介紹這種流感疫苗的研制、發展,副作用及相關應注意的問題。

 

 

抗流感疫苗是怎樣被製造出來的呢?這 次全球對付H1N1流感爆發的疫苗,基本上還是沿用最古老傳統的,又費時,又費材料的雞胚接種法製造出來的。疫苗製造公司選取毒力較弱的這種流感毒株,將 病毒通過雞蛋殼注入受精才幾天的雞胚胎中,讓注入的病毒在雞胚胎細胞中生長幾天,然後再確定是否有病毒在胚胎裡面生長。通常用這種方法接種的雞蛋中,約只 有1/3至1/4接受病毒的雞胚有病毒生長而可用於疫苗製造。大約一隻受感染的雞蛋往往最後只能產生1-3劑疫苗,也就是說,要生產製造一百萬劑疫苗,約 需要同等數目之接種了病毒的受精雞蛋。將受感染病毒的雞胚胎組織收集後,再用化學藥劑進行滅活,用這個方法破壞其中的病毒遺傳物質核糖核酸,即RNA,這 樣處理過的病毒叫滅活病毒,不但不能複製、增生繁殖,也再無能力再感染破壞細胞。用滅活病毒所製成的疫苗,叫滅活疫苗。這與用於預防天花、麻疹、小兒麻庳 所用的減毒活疫苗不同。相對較安全,這種滅活疫苗的製備需時6-9個月。用這麼多雞蛋,這麼複雜的人力、物力及時間與技術制備到足夠使用的疫苗,實在是費 時費事。由於流感病毒疫苗相對比其他疫苗便宜,價格低,巿場需要也反復無常,變化很大。不如麻疹等病的疫苗,每一個嬰兒都得注射季節性流感,每年流行不一 樣,病不嚴重,有人想打,有人不想打。病毒毒力不嚴重時,大量生產的疫苗就會因為用不完過期,而不得不報廢,消毀處理。

 

 

所 以很多疫苗公司對生產這種疫苗興趣缺缺。其中很多公司有資助也不願意接標生產,就算這次被世衛定為六級最高級別的H1N1疫苗,按加拿大民意測定,還有半 數人決定不打,或決定再看看。除了開始注射的頭幾天排長龍外,普遍對接受注射的熱情都不十分高。甚至一些醫護人員,專家也有這種想法。主要是這次流行的 H1N1的毒力不強,死亡率不高。不少人對這個新疫苗的安全還有顧慮。加上最近中國、台灣也相繼出現疑似與注射疫苗有關的死亡或副作用病例,使更多人有對 注射疫苗有抵觸情緒。有個加拿大傳染病專家甚至講,僅1/3人注射就夠了。他認為本次流行至今已大部份人已受感染而且已有抵抗力,目前流行趨勢已有減弱就 是一個證明。他認為讓所有人注射是一大浪費,很多疫苗最後要被消毀,或送給更需要的貧窮的,落後的發展中國家。

 

 

任 何疫苗接種都是要將異於人體組織的病毒或病菌組織進入人體,很多疫苗還夾集有生產這些疫苗時用的動物組織和蛋白。這些有異於人體的物質是對人免疫系統的刺 激,都會引起反應,包括好的反應及不想要的不良反應及付作用。所以各國政府對疫苗的安全性十分重視。有很多指引,條件,限制。每一批疫苗都要審批才能交付 應用,一旦發現問題,即令停用。最近加拿大有一批抗H1N1流感疫苗產生較高的不良免疫反應,政府即刻命令 回收消毀這一批次的疫苗,就是因為疫苗產生的 過程中要接受各種各樣的安全檢測,要先用動物注射實驗,觀察其安全性,然後再到志願者身上注射測試,所有安全要求符合後才能出廠使用。所以這個過程一般很 長,而目前所用H1N1疫苗,從去年三、四月分到去年九月十月,才6-7個月已經能開始大規模注射,也是不尋常快速的疫苗研制了。相對歐美,中國限制少 些,在中國目前已注射的幾千萬人中,只有死亡四例報告,其中據說二例是死於過敏性休克。所以為什麼平時對雞蛋過敏者不能注射此疫苗,因為疫苗由雞的胚胎感 染制成,所以必會有一些雞蛋蛋白質混在疫苗裡面。 據中國解釋,認為這些死亡病例也並非直接由疫苗注射致死。這些個案還合併有其他嚴重的疾病。加國接受疫苗後的不良反應,絕大部份屬於局部腫痛,部份有過敏 反應;在台灣有注射者中,較嚴重反應者為兩個小孩,一個敗血症死亡,另一個注射後部份腳無力,不良於行。醫學家認為,為了保億萬人的健康和生命,每百萬個 人僅個別嚴重反應還是可以接受的。

為了克服流感疫苗制造過程中各種缺點和問題,醫學家和各國藥廠也想了很多辦法進行改進,目的是加快疫苗生產制備的速度和提高促進機體對疫 苗產生好的免疫反應。有些廠商為解決疫苗短缺,在制造疫苗中加上一些佐料以減少此疫苗之劑量。佐劑(Adjuvants)是由一些蛋白質或對人無害的細菌 物質、或化學藥物所組成以幫助刺激機體免疫系統反應。這些添加劑不可避免地會引起某些人有不良反應,這就是為什麼政府明令不能用含有佐劑的疫苗注射孕婦。

 

 

為 了縮短疫苗制備的時間和週期,避免使用雞胚育病毒的辦法生產疫苗,現在歐美各科技先進國家已開始建立和發展出一種稱為組織培養法制備流感疫苗。他們將流感 毒感染的哺乳類動物細胞,如狗的腎細胞在培養液中增殖,然後將病毒從培養液和細胞中分離出來,加上適當的化學物質,將病毒滅活,即用化學方法破壞病毒 RNA及其結構蛋白,只留下病毒表面蛋白而用於疫苗制備。疫苗之所以可以注射後刺激機體產生抗病毒的免疫反應,主要靠的是病毒蛋白進入機體後,刺激產生抗 病毒抗體及淋巴細胞去殺滅及抑制病毒。用這種方法生產疫苗周期可縮短四個月。美、加、瑞士政府已撥出巨款來發展這種疫苗制備技術。但實際應用於生產供巿場 需要至少要到2011年才能實現。 最先進的方法是用遺傳基因工程方法生產疫苗,即將編碼流感病毒表面蛋白,即血液凝集素H1及神經氨酸?蛋白N1的基因植入一種昆蟲病毒,叫 Baculaninus中,然後將這種基因重組的病毒感染一種叫做fallarmy worm的昆蟲中,重組病毒會在昆蟲全身細胞中漫延生長出大量流感病毒表面蛋白。將這些病毒表面蛋白分離提鍊出來,便可用於制備各流感疫苗。這種方法因為 只生產出病毒表面蛋白,無傳染性,所以更為安全,而且生產流程可以大為縮短為一個半月左右。目前此法僅為將來發展的方向,要達到實際應用還需要一段時間。

 

 

流 感病毒與其他病毒不一樣的地方就是牠很容易發生變異。目前流行的H1N1病毒傳播至今,已經在幾個國家發現其已發生局部突變,尤其是在病毒H1蛋白第 222個氨基酸位置以較高頻率變為其他氨基酸。可幸的是,所發現的七、八個變種的病毒還沒有一個比原來的病毒具更強的傳染性和更高的致死性。牠們的攻擊毒 力也不見得特別強,由於流感病毒的易變性,藥廠不能用固定的病毒來生產疫苗,必須鑑別出並分離出當年流行的所謂季節性流感去研制新的疫苗,舊的疫苗只有消 毀,不能再用。當有新的,如這次H1N1病毒出現,再度身訂造新的疫苗來對抗牠。由於牠的廣泛流行加上普遍的預防注射,當世界大部份人對牠產生免疫力後, 這個新毒就難以混下去,但牠的變種則逐漸產生較大的變異,能避過人群免疫反應的打擊,將以一種新的形式在人或動物中隱藏下來。直到過幾年或更長時間重出江 湖,危害人間。醫學家們最擔心的是將來出現一個人、豬、禽流感重組成的新流感病毒。那太可怕了。 道高一尺,魔高一丈。流感病毒像魔鬼一樣,要生存,要通過危害人達到保存繁衍自己的目的。不斷用其善變與人類免疫系統周旋和鬥爭。我們要相信萬能的神,祂 賜給我們奇妙複雜的身體,賜給我的無窮的智慧,在與流感魔鬼作鬥爭中不斷學習進步,定能一次次戰勝新的流感病毒的進攻,使人類不斷繁榮昌盛。